近年来，随着全球肥胖问题的加剧，科学家们不断探索新的治疗靶点和方法。在这一领域中，肽类激素因其在能量稳态调节中的关键作用而备受关注。最近，一篇发表在《Nature》上的研究论文报道了一种非胰岛素依赖性的抗肥胖肽——BRP（BRINP2-related peptide），为肥胖治疗提供了全新的思路。

1、研究背景

肽类激素由PCSK1/3酶机制生成，在代谢调节中发挥重要作用。尽管GLP-1等已知代谢调节剂的功能已被深入研究，但PCSK1生成的肽谱及其功能角色仍大部分未知。为了填补这一空白，研究者开发了一种名为Peptide Predictor的系统性计算-功能方法，基于PCSK前激素处理过程，识别出了大量进化上保守的肽段，并最终发现了BRP作为一种有效的厌食性肽。

该项研究发表在《Nature》上 ,题为“Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide ”

2、实验过程

2.1  Peptide Predictor方法

研究团队首先利用Peptide Predictor方法预测了PCSK（前激素转化酶）切割位点，鉴定了超过2600个之前未被表征的人类蛋白酶解肽片段。这些片段由前激素转化酶切割，从而能够识别新的生物活性肽。通过这种方法，研究人员发现了一个12聚肽，即BRINP2相关肽（BRP）。

肽段预测器映射新型肽段

2.2 BRP的功能与机制

2.2.1 BRP对食物摄入影响

研究者首先BRP对食物摄入的影响，利用小鼠、迷你猪和大鼠，通过注射不同剂量的BRP或其他对照物质（如GLP-1、Exendin-4等），观察其对动物行为、代谢和生理指标的影响。BRP降低小鼠的食物摄入它还影响能量代谢（如RER、VO2、VCO2）、饮水行为和胃排空速度。

迷你猪实验示意图

2.2.2 BRP对肥胖治疗效果

研究人员接着研究BRP对肥胖小鼠的治疗效果。用BRP和作为对照的抗肥胖药物利拉鲁肽（Liraglutide）对肥胖小鼠进行处理，BRP显著降低了小鼠的体重，效果优于对照组。与GLP-1相比，BRP的效果相当或更好，尤其是在降低体重和改善代谢指标方面。

BRP逆转肥胖

这项研究表明，BRP能够有效逆转由高脂饮食引起的肥胖，并改善相关的代谢紊乱（如葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性）。此外，BRP还减少了脂肪组织和肝脏的质量，而不会显著影响肌肉质量。

2.2.3 机制分析

接着，在小鼠神经元Neuro2a细胞系中进行磷酸激酶谱分析，发现BRP的主要作用是诱导CREB在S133位点的磷酸化（pCREBS133）。了确定BRP在体内的作用位置，小鼠接受了载体或BRP的处理，发现BRP 在体内主要作用于大脑，激活了下丘脑中POMC阴性神经元中的CREB-FOS信号通路。

BRP作用机制的示意图

BRP在下丘脑中激活FOS

3、 实验结果

在药理学实验中，BRP表现出显著的厌食性效应，能够减少小鼠和猪的食物摄入量。其作用机制包括触发中枢FOS激活，并且独立于瘦素、GLP-1受体和黑色素皮质激素4受体（MC4R）发挥作用。更重要的是，BRP不会引发恶心或厌恶反应，具有良好的安全性。

5、结论与展望

本研究通过系统性计算-功能方法，成功发现并验证了一种新型抗肥胖肽——BRP。BRP非胰岛素依赖性；不引发如恶心或厌恶反应副作用，适合更广泛的患者群体；独立于已知代谢调节通路（如瘦素、GLP-1受体），为肥胖治疗提供全新靶点。

这一发现不仅拓展了我们对肽类激素功能的认识，也为肥胖治疗提供了新的候选药物。未来，研究团队将进一步探究BRP相关机制，以期实现其临床转化。

强耀生物可合成新型抗肥胖肽BRP助力科研。