近年来，随着生活方式的变化和不健康的饮食习惯，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发病率逐年上升，成为全球范围内的公共卫生问题。而一项由同济大学附属东方医院胃肠科的研究团队完成的研究揭示了TRIB3–TRIM8复合体在NAFLD进展中的关键作用，并提出了一种潜在的治疗策略。

该项研究发表在影响因子为26.8的《JOURNAL OF HEPATOLOG》期刊上，题为"TRIB3-TRIM8 complex drives NAFLD progression by regulating HNF4 a stability"。

1、研究背景

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种常见的肝脏疾病，通常与肥胖、糖尿病和高脂血症等代谢综合征有关。主要特征为肝脏中脂质的异常积累，导致慢性 ER 应激和肝损伤。

肝细胞内质网（ER）应激在NAFLD的发生和发展中起着重要作用，但目前还不清楚 ER 应激是如何影响关键中间调节因子以导致肝脂肪变性的。

假激酶Tribbles同源蛋白3（(TRIB3, 或TRB3）是一种内质网应激和代谢传感器，在慢性炎症和恶性疾病中，通过抑制底物的泛素介导降解发挥关键作用。在NAFLD小鼠或大鼠的肝脏中TRIB3上调。但TRIB3在NAFLD中的确切作用尚不清楚。

肝核因子4a（HNF4a）作为一种重要的转录因子，在维持正常肝功能方面具有重要作用。然而，HNF4a的表达减少被认为是NAFLD和其他肝病发生的关键事件之一。

因此，研究ER应激如何调节HNF4a的表达对于理解NAFLD的病理机制至关重要。

2、研究方法

研究团队首先评估了HNF4a和TRIB3在人类和小鼠NAFLD组织中的相关性。通过RNA测序、质谱分析、共免疫沉淀和体内及体外泛素化实验，研究人员详细阐明了TRIB3介导的HNF4a降解机制。

此外，他们还通过分子对接和共免疫沉淀分析，识别出一种能够消除TRIB3–HNF4a相互作用的细胞穿透肽。

3、主要发现

研究发现，TRIB3–TRIM8复合体是NAFLD进展的关键因素。具体机制为，TRIB3可以直接与HNF4a相互作用，并通过招募E3连接酶TRIM8催化HNF4a的K48相关多泛素化，从而导致HNF4a的降解，这种机制导致NAFLD的进展。

此外还发现，TRIB3的一个功能获得性变异（p.Q84R）与NAFLD患者的病情进展有关，并且会导致小鼠体内HNF4a水平降低和更严重的肝脂肪变性。通过使用细胞穿透肽P-T3H2阻断TRIB3-HNF4a相互作用，可以有效恢复HNF4a的水平使其免于降解，并改善NAFLD小鼠的肝脂肪病变。

4、研究意义

这项研究不仅揭示了TRIB3–TRIM8复合体催化HNF4a多泛素化并导致NAFLD进展的具体机制。还提出通过稳定HNF4a蛋白水平来治疗NAFLD的新策略。未来，这一研究成果有望转化为临床应用，为NAFLD患者带来新的希望。

本研究中细胞穿透肽由强耀生物合成。