tau蛋白是阿尔茨海默症（AD）等一系列神经退行性疾病的重点研究对象。过度磷酸化导致tau蛋白从微管上脱离、聚集形成可溶的tau蛋白寡聚体（Tauo），进而在神经元内形成神经纤维缠结，这些缠结是AD标志性特征之一。很多研究都集中在从神经元到神经元的病理性tau转移机制上，但很少有关于神经元对有毒tau摄取的细胞生物学反应的报道。

核层是由多种核纤层蛋白（A、B1、B2和C）形成的中间细丝网状结构，位于核内膜之下，在维持正常的核结构和功能方面起着关键作用。核膜变形（包括核层内陷）与多种神经退行性疾病有关，并且可由功能失调的tau引起。已有研究显示果蝇神经元中致病突变的人类tau蛋白的表达引起核层内陷；细胞内Tauo导致核层主要成分--核纤层蛋白B2分解。

基于以上背景，美国弗吉尼亚大学的Bloom教授团队研究了细胞外tau寡聚体（xcTauOs）是否会影响神经元核。相关研究成果发表在Alzheimer's & Dementia期刊上，论文题目为：Structural and functional damage to neuronal nuclei caused by extracellular tau oligomers。该研究发现了xcTauOs能够诱导神经元核内陷，通过改变核质转运、染色质结构和基因转录，使健康神经元转化为患病神经元。其中，最突出的基因表达变化是tau mRNA水平增加近3倍。

研究结果

（1）研究者首先发现了AD患者大脑中有大约70%的神经元核内陷，远超年龄相同的认知正常个体（约30%）。然后，在患有AD和纯tau蛋白病的转基因小鼠模型的大脑中发现，神经元核内陷大量存在。

AD患者大脑中的神经细胞核内陷

（2）将人类神经中枢系统的6种tau蛋白亚型在E.coli表达后的结果显示，单体tau主要表现为小的梭形或球状结构，低聚体则大得多，形态多样。所有tau蛋白亚型所组成的xcTauO的神经元中诱导核内陷，单体tau则没有。随后，他们将6种tau蛋白亚型在转基因小鼠中表达，并使用小鼠的可溶性脑提取物在体外实验中培养神经元。结果与前面所述一样。

tau蛋白寡聚体处理后使神经细胞核发生内陷

（3）他们进一步指出，xcTauOs对核层结构的影响需要神经元内源性表达tau蛋白。如果神经元自身不表达tau蛋白，那么xcTauO虽然仍可以被正常摄入，但进入神经元后无法对其细胞核造成损伤。

细胞外tau蛋白低聚物（xcTauO）效应需要细胞内tau蛋白

（4）接下来，研究人员发现xcTauO导致神经细胞核内陷后，在功能上损害了神经元中的核质转运。与对照相比，xcTauO导致Ran的细胞质/核比率增加约26%，Ran是一种在细胞核和细胞质之间可逆穿梭的小型GTP酶。

细胞外tau蛋白寡聚体（xcTauO）破坏原代野生型小鼠皮质神经元的核质转运

（5）另一方面，xcTauO还改变了细胞核内染色质结构，使组蛋白甲基化程度增加（H3K9Me3水平升高）。15个基因表达水平显著改变，14个显著上调。上调最多的基因是编码tau蛋白的基因MAPT。经xcTauO处理后，神经元中MAPT的mRNA水平显著增加2.84倍。

细胞外tau寡聚体（xcTauO）改变原代小鼠皮质神经元中的基因表达

研究人员认为，在这种情况下，xcTauO可能触发正反馈循环，刺激产生过量的tau mRNA，进而刺激更多的tau蛋白和有毒的TauO。

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