1、背景与目标

近年来，原位癌症疫苗（ISCVs）因其能够利用自体肿瘤抗原激发全身抗肿瘤免疫反应而备受关注。然而，肿瘤细胞的低免疫原性限制了ISCVs的疗效。为解决这一问题，郑州大学张开翔团队开发了一种名为PRIZE的P53修复纳米系统。该系统通过递送p53 mRNA和Zn(II)，恢复肿瘤细胞中WT P53水平，增强其免疫原性，从而显著提升ISCVs的效果。

该研究发表在《ADVANCED SCIENCE》，题为“Restoring Tumor Cell Immunogenicity Through Ion-Assisted p53 mRNA Domestication for Enhanced In Situ Cancer Vaccination Effect”

P53恢复纳米系统的合成与表征

2、实验设计与机制

1.PRIZE的设计与功能

PRIZE基于病毒模拟纳米结构设计，核心由装载p53 mRNA和光热剂ICG的ZIF-90纳米颗粒组成，外层包裹红细胞膜（RBCM），并利用DSPE作为连接基团，修饰靶向肽cRGD和溶酶体逃逸肽L17E。这种设计确保了p53 mRNA的精确递送、稳定性和延长的半衰期，同时实现了Zn(II)对WT P53蛋白结构稳定性的维持。

PRIZE在肿瘤细胞内的示意图

2.修复P53异常与增强免疫原性

在4T1（P53缺乏型）和MC38（P53突变型）细胞中，PRIZE有效修复了P53异常，上调MHC I类分子和共刺激分子CD80的表达，增强了抗原呈递能力，将肿瘤细胞转化为原位抗原库。

共递送的光热剂ICG在激光照射下触发免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原，诱导ISCVs形成，并激活树突状细胞（DCs）成熟与迁移至淋巴结，建立全身抗肿瘤免疫反应的正反馈循环，启动癌症免疫周期（CIC）。

WT P53驯化肿瘤细胞成为高免疫原性抗原库的示意图

3.体内实验验证

在P53异常的小鼠肿瘤模型中，PRIZE诱导的ISCVs显著激活了CIC，产生强大的免疫记忆，抑制肿瘤转移和术后复发。

PRIZE+NIR治疗显著提高了小鼠的生存率，特别是在MC38结肠癌模型中，60天内的存活率提高到60%，证明了其强大的抗肿瘤功效。

光热疗法协同PRIZE驯化激活CIC并增强ISCV疗效的示意图

3.关键发现与意义

免疫记忆效应：PRIZE+NIR治疗后的小鼠在重新接种肿瘤细胞时，能够完全抑制肿瘤再生长，表明该策略成功训练了免疫系统以对抗肿瘤复发。

临床转化潜力：通过修复P53异常来增强肿瘤细胞免疫原性，为加速ISCVs的临床转化提供了有希望的方法，无需为每位患者定制个性化疫苗。

4.结论

本研究提出了一种创新策略，通过修复P53异常增强肿瘤细胞的免疫原性，为ISCVs的疗效提升提供了新思路。这一成果不仅深化了对P53在肿瘤免疫中的作用的理解，也为未来开发高效、普适的癌症治疗方法奠定了基础。

该研究中DSPE-PGE2000-L17E由强耀生物合成