由中国医学科学院药物研究所郑稳生课题组与北京友谊医院肾内科黄红东团队发表的一项关于生物仿生纳米盘研究成果。这项研究旨在探索一种全新的治疗方法，用于应对肾小管间质纤维化这一严重威胁人类健康的肾脏疾病。

文章发表在《CIRCULATION RESEARCH》期刊上，题为"Biomimetic Nanodisks Are Effective Against Tubulointerstitial Fibrosis via Targeting  Interstitial Microenvironment”。该文章介绍了他们所开发的一种非球形纳米盘技术，这种技术能够高效递送雷公藤红素，从而有效对抗肾小管间质纤维化。

1、研究背景与意义

肾小管间质纤维化是导致慢性肾衰竭的主要原因之一。目前临床上缺乏有效的治疗方法，现有的药物只能暂时缓解症状或延缓疾病进展，且常常伴随着严重的不良反应。因此，开发一种安全且高效的疗法显得尤为迫切。

雷公藤红素（celastrol）：雷公藤可用于治疗多种疾病，如肾病、自身免疫性疾病、风湿关节炎、胰腺癌、等，治疗多种难治性肾性蛋白尿临床疗效满意。经动物实验及临床验证，明确其治疗范围与皮质激素相似，但没有激素的副反应。雷公藤红素是一种从卫矛科雷公藤属及南蛇藤属植物中分离出的活性较高的五环三萜类物质。具有多种药理活性，如抗炎、免疫抑制、抗氧化及抗肿瘤活性等。

非球形纳米盘：纳米颗粒表面电荷和形状在胞吞及其与肾脏的相互作用过程中发挥过重要作用，表面电荷超过 15 mV 的纳米颗粒可能导致快速清除和毒性增加。而非球形纳米盘，具有更高的纵横比、更好的边缘分布和生物模仿性。设计预期电荷低于 15 mV，并且带正电荷的纳米盘，可能利用静电斥力帮助通过肾小球滤过屏障，进而表现出更优的肾靶向能力。

研究团队创新性地提出了一种基于非球形纳米盘的新方法，旨在克服肾小球滤过屏障的电荷和机械障碍，并利用cCLT1对纤连蛋白的特异性结合，实现对纤维化肾小管间质的精准靶向治疗。

2、研究方法与结果

研究团队首先开发了一种具有正电荷和特定形状的非球形纳米盘，用于靶向递送雷公藤红素（celastrol），命名为纳米盘-P-雷公藤红素（ND-P-CEL），这种纳米盘可以有效克服肾小球滤过屏障的电荷和机械障碍。为了进一步提高其靶向性，他们使用环状十肽cCLT1（clot CLT1）修饰纳米盘，使其能够特异性地结合到肾小管间质中的成纤维细胞。研究者在薄膜水化法制备 ND-P-CEL后，通过透射电子显微镜确认了纳米盘的形态。

A:示意图概述了电荷对纳米盘（NDs）穿过肾小球滤过屏障（GFB）的影响。B:详细的横截面示意图和载雷公藤甲素并用cCLT1修饰的纳米盘。

接着，通过荧光标记纳米盘的摄取实验和竞争性抑制实验验证了其在激活的NRK-49F细胞中的摄取效率。结果显示经过 cCLT1 修饰的实验组纳米盘在激活的 NRK-49F 细胞中的摄取效率提高。此外，这种摄取被 cCLT1 竞争性抑制，表明纤连蛋白结合可能有助于通过纳米盘传递系统靶向激活的 NRK-49F 细胞。

此外，在UUO（单侧输尿管梗阻）小鼠模型中进行了体内实验，评估了雷公藤红素负载的纳米盘（ND-P-CEL）的抗纤维化效果及其安全性。通过术后12小时注射不同标记物负载的纳米盘制剂。利用组织学分析和免疫荧光染色，评估了纳米盘在肾脏中的分布及与纤维化标志物（如纤维连接蛋白Fn和α-SMA）的共定位情况。此外，还定量分析了肾组织中的Fn、α-SMA和胶原I等纤维化相关蛋白，并检测了PDGF-B和TGF-β1的表达水平，为ND-P-CEL纳米盘的抗纤维化机制提供了重要证据。

研究结果表明，该工作成功开发了一种新型的雷公藤红素负载的非球形纳米盘，这种纳米盘能够特异性靶向纤维化肾脏，显示出显著的抗纤维化效果和增强的安全性。其创新之处在于利用cCLT1修饰纳米盘，实现了对纤维化区域的精确靶向。在性能方面，ND-P-CEL不仅显著减少了胶原沉积，还明显降低了炎症反应，展示了其在临床应用中的巨大潜力。

本文环状十肽cCLT1 (CGLIIQKNEC)由强耀生物提供。