TNF（Tumor necrosis factor，肿瘤坏死因子），也称为TNF-α或TNFSF2，是一种对各种细胞类型具有多效作用的细胞因子。TNF主要由巨噬细胞分泌，但也由其他免疫和非免疫细胞产生，包括成纤维细胞、肌肉和内皮细胞。它几乎影响所有细胞类型，在免疫功能，炎症以及细胞生长，分化和凋亡的调节中起着至关重要的作用。

TNF是一种同源三聚体蛋白，以跨膜形式和可溶性（mTNF和sTNF）两种亚型存在。跨膜型TNF-α（tmTNF-α）是最初合成的前体形式，需要经过TNF-α转换酶（TACE）处理，以可溶性TNF-α（sTNF-α）的形式释放。一般来说，TNF-α与其受体结合，主要是TNFR1和TNFR2，然后传递分子信号，用于炎症和细胞死亡等生物学功能。

1. TNF-α信号通路

TNFR1被sTNF-α和tm TNF-α激活后，可触发不同信号传导复合物的形成，称为Complex I、IIa、IIb和IIc，可产生不同的细胞反应。Complex I组装过程中，活化的TNFR1与TRADD结合，随后是各种组分的结合和相互作用，包括受体相互作用的RIPK1（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1）、TRAF2/5（TNFR相关因子2或5）、cIAP1/2（细胞凋亡蛋白1或2的细胞抑制剂）和LUBAC（线性泛素链组装复合物）。该信号通路可激活NF-κB和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶），诱导炎症、组织变性、细胞存活和增殖，以及针对病原体的免疫防御。Complex IIa和IIb激活caspase-8并诱导细胞凋亡；Complex IIc通过RIPK3介导的磷酸化激活MLKL（混合谱系激酶结构域样蛋白），从而诱导坏死性凋亡和炎症。

TNFR2因缺乏死亡结构域，无法直接诱导程序性细胞死亡。TNFR2被tm TNF-α完全激活后，通过其TRAF结构域招募TRAF，激活Complex I的形成，使 NF-κB和MAPKs以及AKT激活。TNFR2活化与稳态生物活性有关，例如组织再生，细胞增殖和细胞存活，以及宿主防御和炎症。

TNF-α信号通路图，doi: 10.3390/ijms22052719

2. TNF-α在相关疾病中的作用

2.1 口腔鳞状细胞癌

TNF-α可能是口腔鳞状细胞癌检测、预防和治疗的潜在靶标。肿瘤微环境中TNF-α的增加通过促进口腔鳞状细胞（OSSC）细胞的促炎、促侵袭表型和旁分泌机制介导的炎症细胞的募集和活化而有利于侵袭。TNF-α在OSCC的作用：（1）由TNF-α诱导的NF-kB信号通路的刺激促进了OSCC的内膜浸润；（2）TNF-α能够激活下调E-钙粘蛋白的转录抑制因子Snail（锌指转录因子），并诱导上皮-结缔组织转变的机制，该机制能够口腔鳞状细胞侵袭和迁移。

TNF-α在OSCC的发生和发展中起作用图，doi: 10.3390/cancers15061841

TNF-α水平还作为OSCC和癌前病变和疾病的液体活检生物标志物，如下表所示。

表来源：doi: 10.3390/cancers15061841

2.2 神经性疼痛

TNF-α通过促进外周（原发性传入）和中枢（脊髓）致敏来诱导和调节神经性疼痛。TNF-α调节周围神经系统中的电压门控钠通道，敏化外周神经系统中的原发性传入，影响中枢神经系统中的兴奋性和抑制性突触传递，并引起TNF-α和小胶质细胞活化之间的正反馈以诱导神经炎症，从而促进疼痛传递、与疼痛相关的不良情绪反应和认知缺陷。TNF-α触发的背根神经节、脊髓和脊髓上区的坏死性凋亡可能是诱导神经病理性疼痛中神经免疫反应的关键因素之一。

神经性疼痛中通过TNF-α或TNF-α–坏死性凋亡途径的外周

和中枢敏化的潜在机制图，doi: 10.3390/ijms23137191

2.3 COVID-19

TNF-α是急性肺损伤中常见的促炎细胞因子之一，可触发细胞因子释放综合征并促进SARS-CoV-2与血管紧张素转换酶2（ACE2）的相互作用；SARS-CoV刺突蛋白诱导的ACE2脱落与细胞培养条件下TNF-α密切相关。重症COVID-19患者的炎症反应加剧与可能由NF-κB驱动的TNF-α和IL-6增加有关；SARS-CoV在内的呼吸道病毒还可以诱导NF-κB的加剧激活，导致肺部炎症免疫病理学。

TNF-a在SARS-CoV-2感染中激活NF-κB和ACE脱落中起重要作用图，

doi: 10.3389/fpubh.2022.833967

2.4 自身免疫性疾病

TNF-α可以激活免疫系统进行调节，然而其分泌异常能够诱发类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）、银屑病关节炎（PsA）、银屑病（PS）和非感染性葡萄膜炎（NIU）等自身免疫疾病。

2.4.1 类风湿性关节炎

TNF-α被认为是参与RA发病机制的主要炎症细胞因子，在该疾病患者中发生率很高。在RA中，Th1细胞和巨噬细胞分泌的TNF-α激活滑膜成纤维细胞，促进表皮增生，并募集炎症细胞。被IL-1、IL-6和TNF-α等多种细胞因子激活后，滑膜成纤维细胞过表达组织蛋白酶和基质金属蛋白酶（MMP），随后胶原蛋白和蛋白聚糖分解。结果，软骨和骨骼被破坏，最后发生关节侵蚀。TNF-α也会激活破骨细胞，导致滑膜成纤维细胞，从而导致关节糜烂。

2.4.2 银屑病

在PsA中，TNF-α激活的树突状细胞（DC）和巨噬细胞过量产生TNF-α和IL-23。IL-23诱导T细胞分化为Th17细胞（17型辅助性T细胞），从而过度产生IL-17。然后，IL-17和TNF-α激活角质形成细胞，促进表皮增生并募集DC等炎症细胞。TNF-α通过NF-κB信号通路诱导角质形成细胞的增殖和抗凋亡，最终通过增强银屑病中炎症细胞的募集导致微脓肿的形成。

TNF-α在类风湿性关节炎和银屑病关节炎中的作用图，

2.4.3 炎症性肠病

克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC）是IBD的主要类型，其区别在于疾病发生的位置。Th1细胞分泌TNF-α等其他细胞因子，在肠道中积累肠成纤维细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。肠成纤维细胞引起纤维化和狭窄形成。中性粒细胞分泌弹性蛋白酶，导致肠道基质降解。巨噬细胞产生更多的炎性细胞因子，导致肠基质降解、上皮损伤、内皮活化和破坏。

TNF-α在炎症性肠病中的作用图，

2.4.4 银屑病

TNF-α首先由应激角质形成细胞与其他促炎细胞因子分泌。分泌的细胞因子激活DC，诱导T细胞分化为Th1细胞和Th17细胞。它们分别分泌TNF-α、IFN-γ和IL-17，导致角质形成细胞过度增殖和一些表皮变化，例如棘皮症、角化不全和肉芽肿减退。

TNF-α在银屑病中的作用图，

2.4.5 非感染性葡萄膜炎

NIU是一种针对视网膜神经的眼内自身免疫性疾病。巨噬细胞分泌TNF-α等其他细胞因子并激活DC。活化的DC分泌IL-12、IL-6 和TGF-β，分别诱导Th1细胞和Th17细胞与幼稚 T细胞分化。Th1细胞和Th17细胞通过迁移和浸润到达葡萄膜，葡萄膜是眼睛的中间层，为视网膜提供血液。Th1细胞和Th17细胞对血液-视网膜屏障产生损伤，触发视网膜脉管系统，并募集非特异性血液循环白细胞，使葡萄膜肿胀和破坏的炎症最终在NIU中发生。

TNF-α在葡萄膜炎中的作用图，

3. TNF-α抑制剂

迄今为止，已有五种抗TNF-α药物获得批准：英夫利昔单抗（雷米卡德^®，抗TNF人鼠嵌合IgG1单克隆抗体）、依那西普（恩布雷尔^®，融合蛋白）、阿达木单抗（修美乐^®，人抗人TNF-α抗体）、戈利木单抗（辛波尼韦^®，人抗TNF-α IgG1ϰ单克隆抗体）和赛妥珠单抗（Cimzia^®，人源化抗TNF-α抗体的Fab片段）

TNF-α抑制剂在多种疾病中的疗效，正在进行许多临床试验。最值得注意的是，2-3期试验正在评估TNF-α抑制剂在患有白塞病、高须动脉炎、韦格纳肉芽肿和寻常型天疱疮巨细胞动脉炎的血管炎患者中的应用，以及预防移植物抗宿主病。

在https://clinicaltrials.gov注册的TNF-α抑制剂未来应用的持续临床研究

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参考资料：

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