eccDNA是一种存在于真核生物细胞中的小型环状DNA分子，通常由染色体DNA片段化后形成。尽管其存在早已为人所知，但长期以来，科学家对其功能知之甚少。近年来，随着高通量测序技术的发展，eccDNA在基因调控、疾病发生以及环境适应性中逐渐发挥重要作用。然而，关于eccDNA在基因毒性应激条件下的具体作用，却一直未有明确答案。

近日，四川大学张舒羽教授团队研究首次揭示了细胞外染色体环状DNA（eccDNA）在基因毒性应激条件下的保护机制，并为减轻癌症放射治疗副作用提供了全新的理论基础。这一成果不仅加深了对eccDNA功能的理解，也为未来临床应用开辟了新的方向。

该研究发表在《ADVANCED SCIENCE》，题为“EccDNA-Driven VPS41 Amplification Alleviates Genotoxic Stress via Lysosomal KAI1 Degradation”

电离辐射暴露下eccDNA-VPS41-KAI1轴的示意图

1、研究背景

基因毒性应激是指由于外界因素（如电离辐射、化学药物等）导致DNA损伤的过程。这种损伤会引发一系列复杂的细胞反应，包括DNA修复、细胞周期阻滞甚至细胞凋亡。对于接受放射治疗的癌症患者而言，虽然高能射线能够杀死癌细胞，但同时也可能对周围的正常组织造成严重损伤。因此，如何在有效治疗癌症的同时减少对正常组织的伤害，成为临床医学亟待解决的问题。

2、研究方法与结果

在这项研究中，研究人员通过辐照大鼠皮肤模型，观察到eccDNA上的特定基因——VPS41，在受到辐射刺激后发生了显著扩增。进一步研究表明，VPS41基因的扩增能够促进KAI1蛋白的溶酶体降解。而KAI1蛋白的减少则有助于减轻辐射引起的皮肤损伤。 具体来说，这一过程可以分为以下几个步骤：

1.辐射诱导eccDNA生成：当细胞暴露于辐射环境中时，染色体DNA会发生断裂，部分片段重新环化形成eccDNA。

2.VPS41基因扩增：在eccDNA上，VPS41基因的拷贝数显著增加。

3.KAI1蛋白降解：VPS41基因扩增后，其表达产物促使KAI1蛋白通过溶酶体途径被降解。

4.减轻辐射损伤：KAI1蛋白水平的降低能够缓解辐射引起的炎症反应和细胞死亡，从而保护正常组织。

eccDNA纯化和测序

3、意义与展望

该研究的意义在于首次阐明了eccDNA在基因毒性应激条件下的功能及其具体机制。更重要的是，这一发现为开发新型放疗辅助疗法奠定了理论基础。例如，通过人为调控eccDNA的生成或VPS41基因的表达，可能有助于增强正常组织对辐射的耐受性，同时不影响对癌细胞的杀伤效果。

总之，这项研究揭示了eccDNA在基因毒性应激条件下的重要保护作用，并详细解析了其背后的分子机制。这不仅是对eccDNA功能认识的一次重大突破，也为癌症治疗领域提供了新的思路。

该研究中验证VPS41和KAI1之间的相互作用的肽阵列由强耀生物制备和检测。强耀生物可提供多肽、蛋白、抗体、肽阵列、蛋白互作检测等相关服务助力科研！